In dieser Zeit unterschied sich Telfs auch sonst deutlich von den Nachbarsiedlungen. Natürlich dominierte weiterhin die Landwirtschaft, doch war der Ort längst kein reines Bauerndorf mehr. Handel und Verkehr spielten hier, am Kreuzungspunkt der Straßen ins Oberinntal und ins Außerfern, eine immer wichtigere Rolle. Schon im 14. Jahrhundert sind Telfer Fuhrwerksunternehmer belegt. Im 15. Jahrhundert entstand die erste Innbrücke. Wesentlich für diese Entwicklungen war der Haller Salzbergbau, der in dieser Zeit boomte. Als Endpunkt der innaufwärts führenden Flussschifffahrt wurde Telfs zum wichtigen Umschlagplatz für das Haller Salz, das hier auf Fuhrwerke umgeladen und über den Fernpass in den süddeutschen Raum transportiert wurde. Aus den jährlich verhandelten Tonnagen lässt sich errechnen, dass es schon damals einen regelrechten Transitverkehr gegeben hat. Mindestens dreißig Fuhrwerke müssen in den Hochzeiten des Salzhandels täglich durch den Ort gezogen sein. Als Zwischenlager entstand nahe der Innbrücke mit dem Salzstadel ein Bauwerk von beachtlicher Größe, das erst um 1850 abgebrochen wurde. Neben Salz wurden hier auch Holz, Getreide und andere Güter verhandelt.
Dürer-Selbstporträt mit Inntalblick.
Ein anderer Wirtschaftsfaktor war damals der Bergbau. Sehr wahrscheinlich wurde bereits vor 1500 am Fuß der Hohen Munde Erz gewonnen. Schriftliche Quellen über Bergbauaktivitäten gibt es aus dem 16. und 17. Jahrhundert. Sie nennen die Namen von Bergwerksunternehmern, die Stollen am Arzberg, im Kochental und anderen Standorten betrieben. Ein weiterer nichtlandwirtschaftlicher Erwerbszweig war bereits damals die Textilerzeugung. Um 1600 wird erwähnt, dass in Telfs zahlreiche Hausweber arbeiteten.
Die Bedeutung von Telfs als regionales Zentrum unterstreichen auch verschiedene Einrichtungen, die sich im Spätmittelalter bzw. der frühen Neuzeit nachweisen lassen. So gab es seit dem 14. Jahrhundert ein „Siechenhaus" für Kranke und Arme. 1416 wird eine Sägemühle erwähnt, zwei Jahre später ein Gasthaus. 1475 leistet sich die Gemeinde den Neubau der Pfarrkirche im gotischen Stil. Und 1520 ist in Telfs eine Schule mit einem Schulmeister nachweisbar.
Dass der Verkehrsknoten Telfs immer wieder von Reisenden aller Art besucht oder zumindest durchquert wurde, liegt in der Natur der Sache. Unter den besonderen Persönlichkeiten, die im Lauf der Jahrhunderte ihren Fuß auf das Gebiet der Gemeinde setzten, sticht eine besonders hervor: Im Jahr 1494, während seiner Reise nach Venedig, machte Albrecht Dürer in der Umgebung von Mösern Halt und skizzierte den grandiosen Blick ins Oberinntal. Das belegen Motive im Werk des genialen deutschen Renaissancemalers. Zum einen findet sich im Fensterausschnitt von Dürers Prado-Selbstporträt eine Landschaft mit unübersehbaren Übereinstimmungen mit dem Blick von Mösern ins Oberinntal, zum anderen enthält sein „Paumgartner Altar" eine Bergsilhouette, die der Hohen Munde – von Mösern aus betrachtet – zu ähnlich ist, als dass man einen Zufall vermuten könnte.